如何把信号传入到细胞里？

作者:董提发表于 2014-08-07

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　　科学研究越来越深入、精细，也越来越让一般人难以理解。特别是生物化学方面的研究，由于不可避免地要用到非常专业的术语，更让外行如看天书。比如今年诺贝尔化学奖授予两位美国科学家罗伯特·莱夫科维茨和布莱恩·克比尔卡，他们是因为“G蛋白偶联受体研究”而获奖的。这就让一般人看得一头雾水，什么是“G蛋白偶联受体”？它有什么用？为什么研究它能够获诺贝尔奖？

　　这要从一般人都熟悉的肾上腺素讲起。肾上腺素是波兰生理学家赛布尔斯基在1895年发现的，已有一百余年的历史，它虽然也是一个专业术语，却已进入了日常词汇，连文人写文章形容一个人高度紧张时都会用到“肾上腺素开始大量分泌”之类的说法。肾上腺素的大量分泌会让身体出现应激反应，例如心跳加速、血管收缩。当肾上腺素刚刚被发现的时候，生理学家马上想到的是，它是通过刺激神经系统来起作用的。为了证明这一点，他们做了一个实验，把动物的神经系统破坏掉，然后注射进肾上腺素。结果发现，实验动物仍然出现了应激反应。这就证明了肾上腺素并不是通过刺激神经系统起作用的，而是直接刺激心脏、血管等部位的细胞，让细胞内部发生了变化。

　　但是这面临着一个问题。细胞由细胞膜包裹着，和外界隔离开。肾上腺素随着血液流到了它要影响的细胞，怎么让细胞知道它的存在呢？人们推测，在细胞表面上分布着一些特殊的蛋白质，它们能够跟肾上腺素结合在一起。一旦肾上腺素和这些蛋白质结合了，就相当于把信号传给了细胞。这些蛋白质叫做受体，和它们结合的肾上腺素就叫做配体。

　　受体是蛋白质，小得用普通显微镜看不到。那么怎么证明它的存在呢？一种办法是使用和肾上腺素类似的药物，看看它们对不同的器官产生什么样的影响。首先想到这一点的是美国药理学家阿尔奎斯特。他在上个世纪40年代试验了包括肾上腺素在内的6种有和肾上腺素一样的作用的药物，按它们的作用强弱进行排序。他发现，这6种药物对不同的器官的作用强弱存在差异。例如，在刺激血管收缩方面，肾上腺素的作用是最强的，但是在刺激心跳加速方面，肾上腺素是第二强的。阿尔奎斯特因此推测，血管壁细胞上的肾上腺素受体和心肌细胞上的肾上腺素受体不一样，肾上腺素受体至少有两类，他分别把它们叫做阿尔法肾上腺素受体和贝塔肾上腺素受体。后来人们用类似的方法发现肾上腺素受体有9种。

　　阿尔奎斯特的实验很巧妙，但是只是很间接的证据，连阿尔奎斯特本人也无法肯定“受体”只是理论上的推测还是真实存在的。更直接的证据是莱夫科维茨发现的。在上个世纪60年代，莱夫科维茨用放射性碘标记肾上腺素和类似的激素，这样就可以追踪它们跑到了哪里，结果发现它们的确跑到细胞表面上了，在细胞膜上检测到了放射性碘。换句话说，在细胞膜上的确有能和肾上腺素相结合的受体。到了80年代，肾上腺素受体的存在更无可置疑了，因为编码这些受体的基因被克比尔卡克隆出来了。从基因的序列我们可以推知它编码的蛋白质的序列，进而推知该蛋白质的结构。结果很出乎意料，肾上腺素受体是一条长长的蛋白质，分成7个部分。也就是说，肾上腺素受体并不是都在细胞表面上，它露在细胞表面上用来和肾上腺素结合的只是一个头，它的身体打了7个折，跨越了细胞膜7次，尾巴呢则是在细胞内。

　　肾上腺素受体的尾巴和一种特殊的蛋白质结合在一起。这种蛋白质分为三个部分，分别叫做阿尔法、贝塔和伽玛亚基，其中阿尔法亚基和一种核苷酸结合在一起，这种核苷酸叫二磷酸鸟苷，二磷酸鸟苷的英文缩写和国内官员天天挂在嘴上的东西一样——GDP，所以这种蛋白质就被叫做G蛋白，而肾上腺素受体就被称为G蛋白偶联受体。

　　肾上腺素和肾上腺素受体的头部结合，让受体的形状发生了变化，这个变化在细胞膜里来回折腾了7次，传到了受体的尾巴，跟受体尾巴结合在一起的G蛋白的形状也发生了变化。由于形状的改变，G蛋白阿尔法亚基上的GDP掉了，改由三磷酸鸟苷（GTP）结合上去。阿尔法亚基一与GTP结合，形状发生更大的变化，没法和其他亚基结合在一起，掉了下来，由此引发了一系列的代谢反应。G蛋白阿尔法亚基实际上是一种GTP酶，它渐渐地把GTP变成了GDP，然后又能去跟G蛋白的其他亚基结合组成完整的G蛋白，G蛋白又去跟肾上腺素受体的尾巴结合，然后阿尔法亚基上的GDP又掉了……如此周而复始，在肾上腺素最终从受体脱落之前，一个受体能激活数以百计的G蛋白质。

　　并不只是肾上腺素受体是G蛋白偶联受体，还有别的激素的受体、神经递质的受体、视网膜里的光受体、舌头上的味觉受体、鼻腔里头的嗅觉受体等等，也都是G蛋白偶联受体，这类受体多达几百种。所以这是一个普遍的现象，自然而然地成了许多药物作用的靶点，现有的化学药（即所谓“西药”）大约有一半与G蛋白偶联受体有关，例如治疗高血压的药物、抗过敏的药物。对G蛋白偶联受体的研究不仅有助于我们了解这类药物的作用机理，而且有助于设计出新的药物。它们对我们的身体健康的影响是如此巨大，它的研究成果获得诺贝尔奖实至名归，虽然授予生理学或医学奖也许更为恰当（对G蛋白的研究在1994年获得了诺贝尔生理学或医学奖）。

（责任编辑：王翔）

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